제46대 국무총리. 대한민국 제15·16·17·18·19·20대 국회의원과 제20대 전반기 국회의장을 역임하였다. 헌정 사상 유일한 국회의장 출신 국무총리이다. 종교는 개신교. 배우자는 최혜경. 1975년∼1978년 육군 복무후 병장으로 제대했다.

1950년 11월 5일에 전라북도 진안군 동향면에서 4남 3녀 중 셋째로 태어났다. 전주공업고등학교에 입학하였다가 전주신흥고등학교로 전학하였다. 1970년에 고려대학교 법대에 진학한 후 고려대학교 총학생회장과 대학 신문기자로 활동하며 유신 체제 반대운동을 주도했다.

1978년에 쌍용그룹에 입사했다. 쌍용그룹에서 미국 뉴욕과 로스앤젤레스 쌍용그룹의 종합상사 주재원으로 일했다. 뉴욕 주재원 시절 뉴욕 대학교 행정대학원을 졸업하고, 로스앤젤레스 주재원 시절 페퍼다인대 경영대학원에서 MBA를 취득했다. 1995년까지 쌍용그룹에서 수출 관련 업무를 맡았다.

1995년에 새정치국민회의 김대중 총재의 정계 입문 제안을 받고 1995년 김대중의 특별보좌관으로 정치에 입문했다. 1996년 제15대 국회의원에 당선된 이후 20대 국회까지 국회의원 6선까지 역임했다.

참여 정부 시절 2006년 2월부터 2007년 1월까지 산업자원부 장관을 역임했다. 대통합민주신당이 창당되기 전 열린우리당의 마지막 의장으로 활동했고, 2008년 7월 6일에 통합민주당의 대표로 선출됐다. 2009년 7월 24일 한나라당의 미디어법 강행처리에 반발하여 당시 김형오 국회의장에게 의원직 사퇴서를 낸 뒤 원외에 머무르다가 제5회 지방 선거에서 당선되어 다시 국회로 복귀했다. 하지만 그해 7월 28일 재보궐선거에서 패배한 책임을 지고 8월 2일에 대표직을 사퇴했다.

2012년 제19대 총선에서 지역구를 종로구로 옮긴 후 친박근혜계 유력 정치인 홍사덕 새누리당 후보와 맞붙어 52.3% 득표율을 보이며 승리했다. 2012년 6월 대선 출마를 선언하고 민주통합당 당내 경선에 뛰어들었으나 최종 4위를 하였으며, 경선 결과 문재인 후보가 대통령 후보로 선출되었다. 문재인 대선 캠프에서 선대위 상임고문을 맡았다.

2016년 제20대 총선에서 오세훈 전 서울시장과 대결해 52.6%의 지지를 받으며 39.7% 득표율을 보인 오세훈 전 시장을 크게 이겼다. 2016년 6월 9일 국회 본회의에서 열린 국회의장 선출 투표에서 정세균은 287표 가운데 274표를 얻어 국회의장이 되어 2018년 5월 29일까지 제20대 국회 전반기 국회의장을 역임했다.

2019년 12월 문재인 정부의 두 번째 국무총리로 지명되었고, 2020년 1월 14일에 제46대 국무총리로 취임하였다.